Chiyo Mihama começa sua carreira no ensino médio como uma das estudantes mais estranhas de sua turma de calouros - uma prodígio acadêmica pequena de 10 anos de idade, com uma paixão por bonecas de pelúcia e culinária caseira. Mas sua professora titular, Yukari Tanizaki, é do tipo que tombaria uma bicicleta de um aluno para não chegar atrasada, então ""estranha"" é uma palavra relativa.

Certamente não há escassez de garotas peculiares na turma de Yukari-sensei. Acompanhando Chiyo estão estudantes como Tomo Takino, uma tomboy energética com mais entusiasmo do que cérebro; Koyomi Mizuhara, melhor amiga de Tomo, cujo temperamento tem um pavio mais curto do que Chiyo; e Sakaki, uma beleza atlética alta cuja aparência intimidadora esconde uma personalidade gentil e uma obsessão dolorosa por gatos. Além disso, a estudante transferida Ayumu Kasuga, uma garota com a cabeça nas nuvens, se encaixa perfeitamente com o resto das garotas - e ela tem algumas teorias interessantes sobre as marias-chiquinhas de Chiyo!

Juntas, esse adorável grupo de garotas vivencia altos e baixos da vida escolar, com muitas aventuras cheias de risadas constantes, absurdidades surreais e, ocasionalmente, comentários tocantes sobre a natureza agridoce e temporal do ensino médio.