Blue Gender se passa em um futuro não muito distante, em um mundo onde as coisas deram terrivelmente errado para a humanidade. Os humanos foram substituídos no topo da cadeia alimentar pelos Blue, uma raça de alienígenas semelhantes a insetos que colonizou a Terra e empurrou os humanos para longe. Uma estação espacial, chamada Segunda Terra, foi construída como um refúgio seguro para os humanos, na esperança de um dia recuperar a Terra novamente. Yuji Kaido foi congelado criogenicamente, após sofrer de uma doença conhecida como Células B. Ao ser despertado, ele se junta a uma equipe de soldados que voltou à Terra para resgatá-lo. Infelizmente, nada sai como planejado enquanto eles tentam retornar à Segunda Terra. Yuji terá que enfrentar os horrores de lutar em uma guerra sangrenta, enquanto ele e os combatentes da Segunda Terra lutam por sua sobrevivência. Conseguirão eles recuperar a Terra sem perder sua humanidade? No meio desse pesadelo, Yuji também é forçado a confrontar não apenas os monstros que habitam o planeta, mas também os demônios dentro de si. À medida que a batalha avança, alianças inesperadas se formam e revelações chocantes sobre o passado começam a emergir. À medida que a luta pela sobrevivência se intensifica, os personagens devem decidir até onde estão dispostos a ir para proteger aqueles que amam, e se a salvação da humanidade vale o preço que eles devem pagar.