O professor de biologia do ensino médio, Tetsuo Takahashi, pode parecer um instrutor comum e cotidiano, mas por trás de sua aparência gentil jaz algo menos comum: sua fascinação pelos ""Ajin"", mais comumente conhecidos como ""Demi"". Embora esses seres meio humanos, meio monstros tenham se integrado à sociedade humana, Takahashi acredita que muito sobre eles permanecerá desconhecido a menos que ele interaja com eles em primeira mão.

Demi-chan wa Kataritai segue a vida diária de Takahashi na Shibasaki High School junto com suas três alunas Demi - Hikari Takanashi, uma vampira energética; Kyouko Machi, uma dullahan gentil; e Yuki Kusakabe, a tímida mulher da neve. Ao longo do caminho, Takahashi também conhece a colega professora Sakie Satou, uma succubus com aversão a homens. Para cumprir seu objetivo de aprender mais sobre os Demi, Takahashi decide realizar entrevistas casuais com as meninas para aprender mais sobre suas habilidades, psique e interação com a sociedade humana. À medida que Takahashi fortalece seu vínculo com suas alunas, ele logo descobre que os Demi não são tão incomuns quanto ele inicialmente acreditava.