Para ajudar em sua conquista do Japão, o implacável senhor Daigo Kagemitsu oferece para sacrificar seu filho que está prestes a nascer a 48 demônios. Os demônios aceitam, e no dia seguinte, a criança nasce com vários membros faltando e é cruelmente lançada em um rio.

Quinze anos depois, um jovem teimoso chamado Dororo luta para sobreviver contra a fome e samurais opressores nas ruas de uma vila empobrecida e devastada pela guerra. Depois de irritar um grupo de bandidos, Dororo é atacado por eles, mas um homem misterioso interrompe, alegando ouvir espíritos próximos. Certamente, um monstro emerge do rio, e o homem então remove seus braços protéticos, revelando lâminas escondidas debaixo deles, com as quais ele mata o monstro antes de partir.

Naquela noite, enquanto o homem caminha pela floresta, Dororo se aproxima dele e declara que o acompanhará. A partir disso, o homem, Hyakkimaru, revela que muitas de suas partes do corpo foram roubadas por demônios e que, embora ele buscasse uma vida pacífica, não pôde escapar de seu ataque implacável. Apesar da história, Dororo ainda insiste em seguir junto. E assim, Hyakkimaru viaja pelo Japão com seu novo companheiro e um filhote chamado Nota, enfrentando a brutalidade do inferno e da humanidade.