Após um horrível experimento de alquimia dar errado na casa dos Elric, os irmãos Edward e Alphonse são deixados em uma nova realidade catastrófica. Ignorando o princípio alquímico que proíbe a transmutação humana, os meninos tentaram trazer a mãe recentemente falecida de volta à vida. Em vez disso, eles sofreram uma brutal perda pessoal: o corpo de Alphonse se desintegrou enquanto Edward perdeu uma perna e depois sacrificou um braço para manter a alma de Alphonse no mundo físico, prendendo-a em um imenso traje de armadura.

Os irmãos são resgatados pela vizinha Pinako Rockbell e sua neta Winry. Conhecida como uma prodígio da engenharia bio-mecânica, Winry cria membros protéticos para Edward usando o ""automail"", um metal resistente e versátil usado em robôs e armaduras de combate. Depois de anos de treinamento, os irmãos Elric partem em uma busca para restaurar seus corpos, localizando a Pedra Filosofal - uma poderosa pedra que permite a um alquimista desafiar as leis tradicionais da Troca Equivalente.

Conforme Edward se torna um alquimista conhecido e ganha o apelido de ""Fullmetal"", a jornada dos irmãos os envolve em uma crescente conspiração que ameaça o destino do mundo.