Vistos como estranhos e temidos pelos homens, com o tempo, os desfigurados passaram a ser conhecidos como Mushi. Embora não abriguem más intenções em relação aos seres humanos, muitos sofrem com os efeitos colaterais da sua existência e natureza estranha; explorar os Mushi sem entendê-los, mesmo sem intenção, pode levar à desgraça e conflitos para todos os envolvidos. Mushishi Zoku Shou continua a história de Mushishi Ginko em sua jornada para ajudar o mundo visível a conviver com os Mushi.

Durante suas viagens, Ginko descobre vários indivíduos talentosos - aqueles amaldiçoados pelas circunstâncias e aqueles que mantêm uma simbiose frágil com os Mushi - inevitavelmente confrontando a questão de se a humanidade, talentosa e torturada, pode assumir a responsabilidade do invisível. Além disso, como Mushishi, Ginko deve aprender mais sobre esses seres estranhos e decidir se tem o direito de interferir nas complexas relações entre Mushi e humanidade.