Death City é o lar da famosa Academia Técnica Death Weapon Meister, liderada pelo Shinigami - o próprio Senhor Death. Sua missão é criar ""Death Scythes"" para o Shinigami empunhar contra os muitos males do seu mundo fantasioso. No entanto, essas Death Scythes não são feitas de armas físicas; elas são geradas a partir de híbridos humanos que têm a habilidade de transformar seus corpos em Armas Demoníacas, e somente depois de consumir as almas de 99 seres maléficos e uma alma de bruxa.

Soul Eater Evans, um Demon Scythe que parece se importar apenas com o que é legal, tem como objetivo se tornar uma Death Scythe com a ajuda de sua meister, Maka Albarn, uma pessoa mais séria. A dupla contrastante trabalha e estuda com o cabeça-quente Black☆Star e sua arma carinhosa Tsubaki, além do próprio filho do Shinigami, Death the Kid, um dual wielder obssessivo-compulsivo de duas pistolas, Patty e Liz.

Soul Eater segue esses estudantes de Shibusen enquanto eles assumem missões para coletar almas e proteger a cidade das ameaças do mundo, trabalhando juntos sob o sol zombeteiro para se tornarem mais equilibrados em mente, corpo e alma.