Saito Hiraga e Louise Françoise Le Blanc de La Vallière partem para o ataque após os eventos de Zero no Tsukaima: Princesses no Rondo. Juntos, eles enfrentam o Rei Joseph na Sagrada Cidade de Romalia com a ajuda de outros dois que controlam o poder do ""vácuo"". Mas em meio aos muitos conflitos que têm pela frente, um antigo mal começa a se agitar nas sombras.

Será que seus laços próximos florescerão em algo mais ou serão destruídos através da crescente dificuldade das tarefas que devem executar? Zero no Tsukaima F segue a história de Louise e Saito enquanto enfrentam seus desafios finais juntos.